Auch im 21. Jahrhundert bleibt die Infektionspathologie eines der bedeutendsten Probleme in der Medizin. In der Rheumatologie ist die Relevanz dieses Themas auf mindestens zwei Faktoren zurückzuführen. Derzeit ist die Rolle verschiedener Infektionserreger bei der Entstehung rheumatischer Erkrankungen (RD) gut bekannt und belegt, bei denen Mikroorganismen eine auslösende Rolle spielen und immunpathologische Entzündungsmechanismen auslösen.
Nicht minder schwierig ist die Bekämpfung einer Begleitinfektion, die den Verlauf vieler RDs oft erschwert.
Trotz des umfangreichen Arsenals an antimikrobiellen Wirkstoffen, die in der zweiten Hälfte des letzten Jahrhunderts entwickelt und in die klinische Praxis eingeführt wurden, erfordern die Fragen der rationalen Therapie der Infektionspathologie immer noch die größte Aufmerksamkeit sowohl von Medizinern als auch von Praktikern verschiedener Fachrichtungen.
Identifizierung neuer Krankheitserreger, wachsende Rolle opportunistischer Mikroflora, Zunahme resistenter Mikroorganismen, Unterlegenheit der Immunantwort, Fragen der Verträglichkeit und Wechselwirkung mit Antirheumatika, pharmakoökonomische Aspekte – all dies erfordert vom Rheumatologen ein ständiges Bewusstsein für die Grundlagen Prinzipien der rationalen Therapie bakterieller Infektionen bei RD.
Das Aufkommen neuer antibakterieller Wirkstoffe in den letzten Jahren hat die Möglichkeiten der praktischen antimikrobiellen Therapie sowohl in der Rheumatologie als auch in der gesamten Medizin erheblich erweitert. Gleichzeitig behalten in einer Reihe klinischer Situationen erprobte, wesentlich kostengünstigere antibakterielle Mittel ihren Wert. Letzteres schließt Doxycyclin ein.
Doxycyclin, ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline, wurde 1967 entwickelt und ist seit vielen Jahren in der klinischen Praxis weit verbreitet. Es ist der chemischen Struktur nach ein 6-Dioxy-5-oxytetracyclin und hat einen allen Tetracyclinen gemeinsamen Wirkmechanismus. In klinisch erreichbaren Konzentrationen wirkt es bakteriostatisch, indem es die Proteinsynthese in einer mikrobiellen Zelle stört, indem es an 30 S, die RNA-Untereinheit von Ribosomen, bindet.
Verglichen mit Tetracyclin hat Doxycyclin eine Reihe von pharmakokinetischen Vorteilen (Tabelle 1): größere Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt und geringerer Einfluss von Nahrung und Milch auf diesen Prozess; eine längere Halbwertszeit (die es Ihnen ermöglicht, das Medikament 1-2 Mal am Tag zu verschreiben); gutes Eindringen in verschiedene Gewebe aufgrund seiner Lipophilie; das Fehlen einer Akkumulation des Arzneimittels im Blut aufgrund einer Erhöhung seiner Ausscheidung mit Kot und einer Erhöhung des Stoffwechsels bei eingeschränkter Nierenfunktion, was die Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ermöglicht.
Aufgrund seiner spezifischen pharmakokinetischen Eigenschaften ist Doxycyclin wesentlich besser verträglich als Tetracyclin. Noch seltener sind die Nebenwirkungen bei der Einnahme von Unidox Solutab. Die neutrale Reaktion von Doxycyclinmonohydrat eliminiert das Auftreten von Ösophagitis, die bei der Verwendung anderer Formen von Doxycyclin auftritt.
Daher macht die gelungene Kombination aus der chemischen Formel (Monohydrat) und der Darreichungsform (lösliche Tabletten Solutab) das Medikament am sichersten und die Behandlung damit am verträglichsten.
Doxycyclin ist wie andere Tetracycline ein Breitbandantibiotikum, jedoch haben im Laufe der langjährigen Anwendung viele Bakterien Resistenzen dagegen erworben. Insbesondere sind mehr als 50 % der S. pyogenes-Stämme, die überwiegende Mehrheit der Enterokokken und viele Gonokokken gegen das Medikament resistent. Es ist sehr resistent gegen das Medikament und die meisten Stämme von Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter.
Aufgrund des Vorstehenden wird Doxycyclin nicht bei A-Streptokokken-Tonsillitis, Harnwegsinfektionen, Tripper etc. eingesetzt. Gleichzeitig behält es seine Bedeutung als Medikament der ersten Wahl bei vielen Infektionen und kann in manchen Situationen auch als Medikament eingesetzt werden alternative Heilmittel (Tabelle 2). In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass Doxycyclin wie andere Tetracycline auch andere Eigenschaften hat, die es ermöglichen, von einer Ausweitung der Indikationen für die Verschreibung dieser Medikamente insbesondere bei RD zu sprechen.
Doxycyclin hat eine breite Anwendung bei der Behandlung von sexuell übertragbaren Krankheiten gefunden, da einer der wichtigsten Faktoren bei diesen Krankheiten Chlamydia trachomatis ist. Nach Angaben des Center for Disease Control (CDC) betrug die Inzidenz von Chlamydieninfektionen 1999 in den Vereinigten Staaten 254 Fälle pro 100.000 Einwohner. Am häufigsten wurden Chlamydieninfektionen bei jungen Frauen im Alter von 15–24 Jahren gefunden. Dieser Erreger macht 30-50% der Fälle von nicht-Gonokokken-Urethritis aus, U. urealyticum und M. genitalium (10-20%) treten viel seltener als ätiologische Faktoren auf. In Übereinstimmung mit den CDC-Empfehlungen wird Doxycyclin 100 mg p.o. zweimal täglich für 7 Tage oder Azithromycin 1 g p.o. einmal zur Behandlung von Patienten mit akuter nicht-Gonokokken-Urethritis angewendet.
Zahlreichen Studien zufolge ist die Wirksamkeit beider Schemata ungefähr gleich, aber die Behandlungskosten mit Azithromycin sind viel höher als mit Doxycyclin.
Ein erheblicher Teil der Chlamydieninfektionen verläuft asymptomatisch, insbesondere bei Frauen, und kann zu Unfruchtbarkeit und entzündlichen Erkrankungen des Beckens führen. In diesen Fällen sind Doxycyclin und Azithromycin wie bei nicht-Gonokokken-Urethritis Mittel der ersten Wahl. Es sollte daran erinnert werden, dass Doxycyclin, wie andere Tetracycline, Kindern unter 8 Jahren nicht verabreicht werden sollte, da diese Arzneimittel ein langsameres Knochenwachstum, Zahnverfärbung und Schmelzhypoplasie verursachen können. Angesichts der Möglichkeit des Eindringens von Tetracyclinen durch die Plazenta sowie in die Muttermilch sind sie während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Doxycyclin wird in Kombination mit anderen Antibiotika (Ampicillin / Sulbactam, Ciprofloxacin, Metronidazol) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Beckenorgane sowie bei Patienten mit Syphilis mit Unverträglichkeit gegenüber b-Lactam-Antibiotika eingesetzt.
Angesichts der Empfindlichkeit wichtiger Atemwegserreger gegenüber Doxycyclin behält das Medikament seinen Wert bei der empirischen Behandlung von infektiösen Exazerbationen einer chronischen Bronchitis sowie von ambulant erworbener Lungenentzündung, die keinen Krankenhausaufenthalt erfordert, insbesondere bei jungen Menschen. Bei nachgewiesener Chlamydien- oder Mykoplasma-Ätiologie einer ambulant erworbenen Pneumonie wird Doxycyclin zusammen mit Makroliden als Mittel der ersten Wahl verwendet.
Reaktive Arthritis
Der Infektionsherd im Urogenitaltrakt spielt eine führende Rolle in der Pathogenese der reaktiven Arthritis (ReA), einschließlich Morbus Reiter. Gleichzeitig wird "Chl. trachomatis" als bedeutendster ätiologischer Erreger anerkannt. Dieser Erreger löst als Auslöser immunpathologische Prozesse im menschlichen Körper aus, die zur Entstehung und Aufrechterhaltung von Gelenkentzündungen führen. Persistenz der Infektion führt wiederum zu Rezidiven und Chronifizierung des Gelenkfortsatzes bei ReA.
Die Rolle von "Chl. trachomatis" bei urogenem ReA wird durch das Vorhandensein dieses infektiösen Agens beim Kratzen des Epithels der Harnröhre und des Zervikalkanals (wo es Anzeichen einer nicht-Gonokokken-Entzündung gibt), dem Nachweis von Chlamydien-Antigenen in bestätigt der Synovialflüssigkeit von Patienten, der Nachweis von DNA und RNA dieses Erregers in der Synovialflüssigkeit und im Gewebe.
Zahlreiche Studien belegen die Zweckmäßigkeit einer frühzeitigen Antibiotikaverschreibung bei ReA im Zusammenhang mit einer Chlamydieninfektion. Auf diese Weise können Sie den pathologischen Prozess kontrollieren und in einigen Fällen die Entwicklung von Gelenkschäden verhindern. Obwohl keine überzeugenden Daten über die Wirkung von Antibiotika auf den Verlauf des artikulären Syndroms vorliegen, ist das Auftreten von Rückfällen und Chronifizierung der Krankheit nach Eliminierung der Chlamydieninfektion weniger wahrscheinlich.
Es sollte beachtet werden, dass die Sanierung des Körpers eines Patienten mit ReA von einer Chlamydieninfektion eine ziemlich schwierige Aufgabe ist. Es hat sich gezeigt, dass bei urogenem ReA bei fast allen Patienten der Entzündungsprozess im Urogenitaltrakt nicht auf die Urethra beschränkt ist, sondern sich auf deren darüberliegende Abschnitte ausbreitet, was die Rehabilitation dieses Herdes stark erschwert. Dieser Umstand kann bis zu einem gewissen Grad als Erklärung dafür dienen, dass 7–10-tägige antibiotische Therapien zur Behandlung von unkomplizierten urogenitalen Chlamydien bei ReA mit Chlamydieninfektion völlig wirkungslos sind. Aber selbst bei einer angemessenen antimikrobiellen Langzeittherapie kann die Häufigkeit des bakteriologischen Versagens bei BD 40 % erreichen, was offensichtlich mit den biologischen Eigenschaften des Erregers zusammenhängt.
Es ist bekannt, dass die Träger spezifischer Eigenschaften von Chlamydien – Elementarkörperchen – metabolisch inaktiv sind, in der extrazellulären Umgebung existieren und sich für unbestimmt lange Zeit in einem Ruhezustand befinden können. Darüber hinaus kann es bei ReA-Patienten, die zuvor mit Antibiotika behandelt wurden, zu einer persistierenden Infektion kommen, wenn zunächst stoffwechselaktive Retikularkörperchen, die in der Zelle lokalisiert sind, in einem bestimmten Entwicklungsstadium aufhören und sich nicht mehr in Elementarkörperchen verwandeln. Diese Zwischenformen sind im Vergleich zu den üblichen kleiner und unempfindlich gegenüber der Wirkung von Antibiotika.
Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe werden seit Ende der 1970er Jahre zur Behandlung von BD eingesetzt. Somit führte die Langzeitanwendung von hohen Tagesdosen (bis zu 2 g/Tag) von Tetracyclin in kürzlich aufgetretenen Fällen von BD zu einer signifikant besseren therapeutischen Wirkung als die Anwendung von relativ niedrigen Dosen (bis zu 1 g/Tag). Es werden die Vorteile einer 6-wöchigen Behandlung mit Tetracyclin bei BD in Bezug auf Indikatoren einer Chlamydieninfektion und eines Gelenksyndroms im Vergleich zu einer 2-wöchigen Therapiedauer gezeigt.
Die Verwendung von Lymecyclin bei Patienten mit ReA für 3 Monate. eine schnellere Rückbildung sowohl der Einzelsymptome (Arthralgie, beschleunigte BSG, erhöhtes C-reaktives Protein) als auch der Gesamterkrankung erreicht werden. In einer Vergleichsstudie wurde die Wirksamkeit von Doxycyclin, verabreicht in einer Dosis von 200 mg/Tag über 2 Wochen oder 4 Monate, bei 42 Patienten mit ReA untersucht, während die Krankheitsdauer mehr als 6 Monate betrug. Eine Remission wurde bei 73 bzw. 82 % erreicht, aber die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.
Obwohl die Notwendigkeit einer langfristigen Anwendung von Antibiotika (einschließlich Doxycyclin) bei ReA im Zusammenhang mit einer Chlamydieninfektion anerkannt wird, sollte im Allgemeinen beachtet werden, dass es in der Weltliteratur keinen Konsens über Behandlungsschemata gibt. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Verlängerung der Behandlungsdauer (mehr als 3 Monate) sowie die parenterale Verabreichung von Antibiotika die Wirksamkeit der Therapie erhöhen. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um dieses Problem zu lösen.
Lyme-Borreliose
In den letzten Jahren hat die Lyme-Borreliose (BL), eine infektiöse natürliche Herderkrankung, die durch Spirochäten der Gattung Borrelia verursacht und durch Ixodid-Zecken übertragen wird, zunehmendes Interesse von Fachärzten, einschließlich Rheumatologen, auf sich gezogen. Erstmals 1975 während eines lokalen Arthritis-Ausbruchs in Lyme (USA) aufgefallen, gilt die Lyme-Borreliose heute als Multisystemerkrankung, die nicht nur den Bewegungsapparat, sondern auch Haut, Nervensystem, Herz, Leber, Augen etc. betrifft.
Nach dem Eindringen von Borrelien in die Haut tritt an der Zeckensaugstelle ein Erythem mit zentrifugalem Wachstum (zeckenübertragenes Erythema migrans - TME) auf, das das Frühstadium der Erkrankung widerspiegelt. Anschließend kann es zur Ausbreitung des Erregers von der primären Hautläsion in verschiedene Organe und zu seiner Persistenz im Gewebe (Stadium der Spätmanifestation) kommen.
Die für die Lyme-Borreliose typischen rheumatischen Manifestationen (Arthritis und Arthralgie, Tendinitis, Myositis, Enthesiopathie, Fibrositis) entwickeln sich nach Ausbreitung des Erregers in die Zielorgane. Neurologische Manifestationen der Lyme-Borreliose werden durch Symptome dargestellt, die auf eine Schädigung sowohl des zentralen (Meningitis, Enzephalitis, Myelitis, Enzephalopathie) als auch des peripheren Nervensystems (kranielle Neuropathie, Radikulopathie usw.) hinweisen. Die typischsten Anzeichen einer Herzschädigung, die sich 3-12 Wochen nach Beginn der Erkrankung entwickeln, sind atrioventrikuläre Blockaden unterschiedlichen Schweregrades (vom ersten bis zum vollständigen).
Es hat sich gezeigt, dass eine frühzeitige (d.h. bei TME verschriebene) Antibiotikatherapie das Risiko sekundärer Erytheme, Gelenk- und Gefäßschäden reduziert und somit ein wichtiger Faktor für den weiteren günstigen Verlauf der Lyme-Borreliose ist. Zwischen dem Behandlungsbeginn im ersten Krankheitsmonat und der Genesung wurde ein hoher Grad an Korrelation festgestellt. So korreliert die Prognose bei der Lyme-Borreliose eindeutig nicht nur mit einer optimalen Antibiotikatherapie, sondern auch mit ihrem frühen Beginn. In Bezug auf die Rheumatologie bedeutet dies, dass die rechtzeitige adäquate Therapie einer lokalen Hautinfektion eigentlich die primäre Prävention der Entwicklung von Arthritis und anderen systemischen Manifestationen der Lyme-Borreliose ist.
In Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Infectious Diseases Society of America] sind Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung der frühen (lokalen und disseminierten) Lyme-Borreliose Doxycyclin (100 mg zweimal täglich oral) oder Amoxicillin (500 mg dreimal täglich oral ) für 14–21 Tage gegeben. Gemäß prospektiven Studien haben diese Medikamente eine ähnliche Wirksamkeit bei der Behandlung von TME und den damit verbundenen Symptomen der Lyme-Borreliose ohne neurologische Manifestationen und / oder atrioventrikulären Block III Grad gezeigt. Cefuroxim-Axetil, das bei der Behandlung von TME eine ähnliche Wirksamkeit wie Doxycyclin aufweist, wird aufgrund seiner hohen Kosten als alternatives Medikament für diese Patientengruppe angesehen.
Von besonderem Interesse ist eine in Russland durchgeführte randomisierte Vergleichsstudie mit 11 Behandlungsschemata bei einer großen Gruppe von Patienten mit TME. Signifikant bessere Ergebnisse wurden bei der Anwendung von Doxycyclin (0,2 g pro Tag per os für 14 Tage) im Vergleich zu Penicillin (2 Millionen Einheiten pro Tag intramuskulär für 10-14 Tage) und Tetracyclin (1,2 g pro Tag innerhalb von 14 Tagen) erzielt. Die Anwendung von Cefuroxim in einer Dosis von 1 g pro Tag führte zu ähnlichen Ergebnissen wie die Behandlung mit Doxycyclin. Das optimale Behandlungsergebnis wurde bei der Verschreibung von Antibiotika in den ersten 5 Tagen der Erkrankung festgestellt, während die Dauer der Antibiotikatherapie mindestens 14 Tage betrug.
Mit der Entwicklung von Lyme-Arthritis ist gemäß den amerikanischen Empfehlungen die Ernennung von Doxycyclin oder Amoxicillin in den oben genannten Dosen für 28 Tage angezeigt. Wenn sich nach einer Behandlung ein Rückfall der Arthritis entwickelt, ist es ratsam, ein anderes Antibiotikum zur oralen Verabreichung zu verschreiben oder Ceftriaxon für 2-4 Wochen (jedoch nicht früher als 3-4 Monate nach dem Ende der vorherigen Antibiotika-Kur) anzuwenden Therapie).
Die Ergebnisse eines speziellen epidemiologischen Experiments, das in Russland an einer großen Gruppe von Patienten durchgeführt wurde, verdienen zweifellos Aufmerksamkeit. Die hohe Wirksamkeit einer antibiotischen Kurzzeittherapie nach den Indikationen der Borrelien-Schnelldiagnostik im Zeckendarm als Methode zur Vorbeugung gegen Zeckenborreliose ist belegt. Die Anwendung von Doxycyclin 0,2 g pro Tag oral für 3–5 Tage nach einem Zeckenstich reduzierte die Inzidenz um das 11-fache.
Doxycyclin – ein Basis-Antirheumatikum?
Das Interesse der Rheumatologen an antibakteriellen Medikamenten beschränkt sich keineswegs auf deren direkte antimikrobielle Wirkung. Ebenso bemerkenswert sind die entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Wirkungen, die, wie sich im Laufe zahlreicher experimenteller und klinischer Studien herausstellte, eine Reihe antimikrobieller und antiparasitärer Wirkstoffe aufweisen. Dazu gehören Medikamente der Tetracyclin-Gruppe.
Gegenwärtig gibt es ziemlich starke Beweise dafür, dass die Verwendung von Tetracyclinen, einschließlich Doxycyclin, als Basisarzneimittel bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, ratsam ist (Tabelle 3). Einer der Faktoren, der die entzündungshemmende Aktivität von Tetracyclinen bestimmt, ist die Fähigkeit dieser Arzneimittel, Matrix-Metalloproteinasen, spezifische zinkabhängige Enzyme (Kollagenasen, Gelatinasen, Stromelysine usw.), die eine wichtige Rolle beim Abbau von Bindegewebe spielen, zu hemmen Makromoleküle der extrazellulären Gewebematrix. Es wird angenommen, dass bei rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis lokale Ungleichgewichte zwischen der Produktion von aktivierten Formen von Metalloproteinasen und ihren Gewebeinhibitoren bestehen.
In der Literatur gibt es Berichte über den erfolgreichen Einsatz von Doxycyclin bei Patienten mit rheumatologischem Profil. Die Anwendung dieses Arzneimittels in einer Dosis von 150 mg / Tag für 3 Monate bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu einem deutlich positiven Trend bei einer Reihe von Indikatoren (Gelenkscore, Schmerzintensität, bestimmt durch eine visuelle Analogskala, eine Abnahme der Kollagenase Aktivität im Speichel, verschiedene psychopathologische Parameter).
In einer 6-monatigen Pilotstudie, an der 23 Patienten mit rheumatoider Arthritis teilnahmen, war die Wirksamkeit von Doxycyclin mit der einer Behandlung mit Methotrexat vergleichbar. Die erzielten Ergebnisse verdienen ernsthafte Aufmerksamkeit und weisen deutlich auf das Versprechen der Arbeit in dieser Richtung hin.
Andererseits führte die nachgewiesene Hemmung von Matrix-Metalloproteinasen und eine ausgeprägte Steigerung der Penetration von Doxycyclin in das Knorpelgewebe, die subchondrale Knochenschicht und die Synovialmembran in Gegenwart von Flurbiprofen zu der Schlussfolgerung, dass die Durchführung klinischer Studien zweckmäßig ist von Doxycyclin bei Osteoarthritis mit einer erwarteten Behandlungsdauer von 12 bis 18 Monaten.
Damit bleibt Doxycyclin eines der interessantesten und vielversprechendsten Antibiotika. Die weitere Verwendung dieses Medikaments wird aller Wahrscheinlichkeit nach das Indikationsspektrum für seine Ernennung sowohl in der Rheumatologie als auch in anderen Bereichen der klinischen Medizin erweitern.